固相多肽合成技术

       1963年，Merrifield提出了固相多肽合成方法（SPSS），这个在多肽化学上具有里程碑意义的合成方法，一出现就以其合成方便快速，迅速成为多肽合成的优选方法。它带来了多肽有机合成史上的一次巨大的变革，并成为了一支独立的学科——固相有机合成（SPOS）。Merrifield对于多肽合成领域的巨大贡献，荣获了1984年的诺贝尔化学奖。在合成原料选择上，Merrifield经过了反复的筛选，放弃了苄氧羰基(Z)在固相上的使用，首先将叔丁氧羰基(BOC)用于保护α-氨基并在固相多肽合成上进行使用。同时，Merrifield在60年代末发明了全自动多肽合成仪，并用于合成生物蛋白酶，即核糖核酸酶(124个氨基酸)。

1972年，Lou Carpino首先将9-芴甲氧羰基(FMOC)用于保护α-氨基，其在碱性条件下可以迅速脱除，10min就可以反应完全，而且由于其反应条件温和，迅速得到广泛使用，以BOC和FMOC这两种方法为基础的各种肽自动合成仪也相继出现和发展，并仍在不断得到改造和完善。同时，固相合成树脂，多肽缩合试剂以及氨基酸保护基，包括合成环肽的氨基酸正交保护上也取得了丰硕的成果。

         多肽合成仪的诞生

多肽固相合成技术的发明同时促进了多肽合成的自动化。世界上首台真正意义上的多肽合成仪出现在上世界六十年代末期，它是利用氮气鼓泡或者机械震荡来对反应物进行充分混合，用计算机程序控制来实现有限度的自动合成。虽然在混合方式和其他各项功能方面有着明显的缺陷，但是它毕竟把人从实验室里解放出来，极大地提高了工作效率，所以受到了多肽科学家的一致赞扬。

一代多肽合成仪

一代多肽合成仪产生时间为上世纪六十年代末至七十年代初。

代表产品是Beckman公司推出的Beckman 990 Peptide Synthesizer和Vega’s Biotechnologies公司推出的Vega’s 296 Peptide Synthesizer。如今这两家公司均已放弃了多肽合成仪的研发与生产，我们只能在早期的学术文献中找到其设计原理与研究情况。虽然随着生产工艺的改进和发展，一代多肽合成仪已全部退出了市场。但1990年以前的众多肽化学文献都是在此实验设备上运行研发而来，一代的多肽合成仪为之后的合成仪研发与制造产生了重大意义。

        二代多肽合成仪

二代多肽合成仪诞生在上世纪八十年代。

代表产品是美国AAPPTEC公司研发的 Peptide Synthesizer Model 90。其特点是温和反应法合成多肽，一般可分为单纯氮气鼓泡和机械式混合两种模式。　Model 90的设计原理是反应器在直立下围绕原点作左右机械摆动，或者通过往反应器底部注入氮气，来充分混合反应体系，或者将机械混合与氮气鼓泡结合起来使用，从而达到反应体系充分混合，反应彻底完全、且能减少副反应的发生。